從1930年代開始,元素周期表中的化學(xué)元素中的半導(dǎo)體被研究者如貝爾實(shí)驗(yàn)室的William Shockley認(rèn)為是固態(tài)真空管的最可能的原料。從氧化銅到鍺,再到硅,原料在1940到1950年代被系統(tǒng)的研究。今天,盡管元素周期表的一些III-V價化合物如砷化鎵應(yīng)用于特殊用途如：發(fā)光二極管,激光,太陽能電池和最高速集成電路,單晶硅成為集成電路主流的基層。創(chuàng)造無缺陷晶體的方法用去了數(shù)十年的時間。
2020年8月,中芯國際最新財報顯示,二季度,公司營收和凈利潤均創(chuàng)單季歷史新高,實(shí)現(xiàn)凈利潤1.38億美元,同比增長高達(dá)644.2%。通用智能芯片設(shè)計公司壁仞科技,成立僅九個月就完成總額11億元的A輪融資。僅芯片設(shè)計企業(yè)就從2019年的1700家迅速擴(kuò)大到2020年的超過2000家。

集成電路（英語：integrated circuit, IC）、或稱微電路（microcircuit）、 微芯片（microchip）、芯片（chip）在電子學(xué)中是一種把電路（主要包括半導(dǎo)體設(shè)備,也包括被動組件等）小型化的方式,并通常制造在半導(dǎo)體晶圓表面上。前述將電路制造在半導(dǎo)體芯片表面上的集成電路又稱薄膜（thin-film）集成電路。另有一種厚膜（thick-film）混成集成電路（hybrid integrated circuit）是由獨(dú)立半導(dǎo)體設(shè)備和被動組件,集成到襯底或線路板所構(gòu)成的小型化電路。本文是關(guān)于單片（monolithic）集成電路,即薄膜集成電路。

晶體管發(fā)明并大量生產(chǎn)之后,各式固態(tài)半導(dǎo)體組件如二極管、晶體管等大量使用,取代了真空管在電路中的功能與角色。到了20世紀(jì)中后期半導(dǎo)體制造技術(shù)進(jìn)步,使得集成電路成為可能。相對于手工組裝電路使用個別的分立電子組件,集成電路可以把很大數(shù)量的微晶體管集成到一個小芯片,是一個巨大的進(jìn)步。集成電路的規(guī)模生產(chǎn)能力,可靠性,電路設(shè)計的模塊化方法確保了快速采用標(biāo)準(zhǔn)化IC 代替了設(shè)計使用離散晶體管。

IC 對于離散晶體管有兩個主要優(yōu)勢：成本和性能。成本低是由于芯片把所有的組件通過照相平版技術(shù),作為一個單位印刷,而不是在一個時間只制作一個晶體管。性能高是由于組件快速開關(guān),消耗更低能量,因?yàn)榻M件很小且彼此靠近。2006年,芯片面積從幾平方毫米到350 mm2,每mm2可以達(dá)到一百萬個晶體管。

第一個集成電路雛形是由杰克·基爾比于1958年完成的,其中包括一個雙極性晶體管,三個電阻和一個電容器。

根據(jù)一個芯片上集成的微電子器件的數(shù)量,集成電路可以分為以下幾類：

小規(guī)模集成電路

SSI 英文全名為 Small Scale Integration, 邏輯門10個以下 或 晶體管 100個以下。

中規(guī)模集成電路

MSI 英文全名為 Medium Scale Integration, 邏輯門11~100個 或 晶體管 101~1k個。

大規(guī)模集成電路

LSI 英文全名為 Large Scale Integration, 邏輯門101~1k個 或 晶體管 1,001~10k個。

超大規(guī)模集成電路

VLSI 英文全名為 Very large scale integration, 邏輯門1,001~10k個 或 晶體管 10,001~100k個。

甚大規(guī)模集成電路

ULSI 英文全名為 Ultra Large Scale Integration, 邏輯門10,001~1M個 或 晶體管 100,001~10M個。

GLSI 英文全名為 Giga Scale Integration, 邏輯門1,000,001個以上 或 晶體管10,000,001個以上。

而根據(jù)處理信號的不同,可以分為模擬集成電路、數(shù)字集成電路、和兼具模擬與數(shù)字的混合信號集成電路。

最先進(jìn)的集成電路是微處理器或多核處理器的"核心(cores)",可以控制電腦到手機(jī)到數(shù)字微波爐的一切。存儲器和ASIC是其他集成電路家族的例子,對于現(xiàn)代信息社會非常重要。雖然設(shè)計開發(fā)一個復(fù)雜集成電路的成本非常高,但是當(dāng)分散到通常以百萬計的產(chǎn)品上,每個IC的成本最小化。IC的性能很高,因?yàn)樾〕叽鐜�來短路�?使得低功率邏輯電路可以在快速開關(guān)速度應(yīng)用。

這些年來,IC 持續(xù)向更小的外型尺寸發(fā)展,使得每個芯片可以封裝更多的電路。這樣增加了每單位面積容量,可以降低成本和增加功能－見摩爾定律,集成電路中的晶體管數(shù)量,每兩年增加一倍。總之,隨著外形尺寸縮小,幾乎所有的指標(biāo)改善了－單位成本和開關(guān)功率消耗下降,速度提高。但是,集成納米級別設(shè)備的IC不是沒有問題,主要是泄漏電流（leakage current）。因此,對于最終用戶的速度和功率消耗增加非常明顯,制造商面臨使用更好幾何學(xué)的尖銳挑戰(zhàn)。這個過程和在未來幾年所期望的進(jìn)步,在半導(dǎo)體國際技術(shù)路線圖（ITRS）中有很好的描述。

越來越多的電路以集成芯片的方式出現(xiàn)在設(shè)計師手里,使電子電路的開發(fā)趨向于小型化、高速化。越來越多的應(yīng)用已經(jīng)由復(fù)雜的模擬電路轉(zhuǎn)化為簡單的數(shù)字邏輯集成電路。

流程

半導(dǎo)體IC制程,包括以下步驟,并重復(fù)使用：

黃光(微影)

蝕刻

薄膜

擴(kuò)散

CMP

使用單晶硅晶圓（或III-V族,如砷化鎵）用作基層。然后使用微影、擴(kuò)散、CMP等技術(shù)制成MOSFET或BJT等組件,然后利用微影、薄膜、和CMP技術(shù)制成導(dǎo)線,如此便完成芯片制作。因產(chǎn)品性能需求及成本考量,導(dǎo)線可分為鋁制程和銅制程。

IC 由很多重疊的層組成,每層由圖像技術(shù)定義,通常用不同的顏色表示。一些層標(biāo)明在哪里不同的摻雜劑擴(kuò)散進(jìn)基層（成為擴(kuò)散層）,一些定義哪里額外的離子灌輸（灌輸層）,一些定義導(dǎo)體（多晶硅或金屬層）,一些定義傳導(dǎo)層之間的連接（過孔或接觸層）。所有的組件由這些層的特定組合構(gòu)成。

在一個自排列（CMOS）過程中,所有門層（多晶硅或金屬）穿過擴(kuò)散層的地方形成晶體管。

電阻結(jié)構(gòu),電阻結(jié)構(gòu)的長寬比,結(jié)合表面電阻系數(shù),決定電阻。

電容結(jié)構(gòu),由于尺寸限制,在IC上只能產(chǎn)生很小的電容。

更為少見的電感結(jié)構(gòu),可以制作芯片載電感或由回旋器模擬。

因?yàn)镃MOS設(shè)備只引導(dǎo)電流在邏輯門之間轉(zhuǎn)換,CMOS設(shè)備比雙級組件消耗的電流少很多。

隨機(jī)存取存儲器（random access memory）是最常見類型的集成電路,所以密度最高的設(shè)備是存儲器,但即使是微處理器上也有存儲器。盡管結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜－幾十年來芯片寬度一直減少－但集成電路的層依然比寬度薄很多。組件層的制作非常像照相過程。雖然可見光譜中的光波不能用來曝光組件層,因?yàn)樗麄兲�大了。高頻光子（通常是紫外線）被用來創(chuàng)造每層的圖案。因?yàn)槊總�特征都非常小,對于一個正在調(diào)試制造過程的過程工程師來說,電子顯微鏡是必要工具。

在使用自動測試設(shè)備（ATE）包裝前,每個設(shè)備都要進(jìn)行測試。測試過程稱為晶圓測試或晶圓探通。晶圓被切割成矩形塊,每個被稱為“die”。每個好的die 被焊在“pads”上的鋁線或金線,連接到封裝內(nèi),pads通常在die的邊上。封裝之后,設(shè)備在晶圓探通中使用的相同或相似的ATE上進(jìn)行終檢。測試成本可以達(dá)到低成本產(chǎn)品的制造成本的25％,但是對于低產(chǎn)出,大型和/或高成本的設(shè)備,可以忽略不計。

在2005年,一個制造廠（通常稱為半導(dǎo)體工廠,常簡稱fab,指fabrication facility）建設(shè)費(fèi)用要超過10億美金,因?yàn)榇蟛糠植僮魇亲詣踊�的�?/P>

封裝

最早的集成電路使用陶瓷扁平封裝,這種封裝很多年來因?yàn)榭煽啃院托〕叽缋^續(xù)被軍方使用。商用電路封裝很快轉(zhuǎn)變到雙列直插封裝（dual in-line package, DIP）,開始是陶瓷,之后是塑料。1980年代,VLSI電路的針腳超過了DIP封裝的應(yīng)用限制,最后導(dǎo)致插針網(wǎng)格數(shù)組和leadless chip carrier（LCC）的出現(xiàn)。

表面貼的封裝在1980年代初期出現(xiàn),80年代后期開始流行。他使用更細(xì)的腳間距,引腳形狀為海鷗翼型或J型。以Small-Outline Integrated Circuit（SOIC）為例,比相等的DIP面積少30－50%,厚度少70%。這種封裝在兩個長邊有海鷗翼型引腳突出,引腳間距為0.05英寸。

Small-Outline Integrated Circuit（SOIC）和PLCC封裝。1990年代,盡管PGA封裝依然經(jīng)常用于高端微處理器。PQFP和thin small-outline package（TSOP）成為高引腳數(shù)設(shè)備的通常封裝。Intel和AMD的高端微處理器現(xiàn)在從PGA封裝轉(zhuǎn)到了land grid array（LGA）封裝。

Ball grid array（BGA）封裝從1970年代開始出現(xiàn),1990年代開發(fā)了比其他封裝有更多管腳數(shù)的Flip-chip Ball Grid Array（FCBGA）封裝。在FCBGA封裝中,芯片（die）被上下翻轉(zhuǎn)（flipped）安裝,通過與PCB相似的基層而不是線與封裝上的焊球連接。FCBGA封裝使得輸入輸出信號陣列（稱為I/O區(qū)域）分布在整個芯片的表面,而不是限制于芯片的外圍。

計算機(jī)芯片

如果把中央處理器CPU比喻為整個電腦系統(tǒng)的心臟,那么主板上的芯片組就是整個身體的軀干。對于主板而言,芯片組幾乎決定了這塊主板的功能,進(jìn)而影響到整個電腦系統(tǒng)性能的發(fā)揮,芯片組是主板的靈魂。

芯片組（ChiPSet）是主板的核心組成部分,按照在主板上的排列位置的不同,通常分為北橋芯片和南橋芯片。北橋芯片提供對CPU的類型和主頻、內(nèi)存的類型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC糾錯等支持。南橋芯片則提供對KBC（鍵盤控制器）、RTC（實(shí)時時鐘控制器）、USB（通用串行總線）、Ultra DMA/33(66)EIDE數(shù)據(jù)傳輸方式和ACPI（高級能源管理）等的支持。其中北橋芯片起著主導(dǎo)性的作用,也稱為主橋（Host Bridge）。

生物芯片

與PCR技術(shù)一樣,芯片技術(shù)已經(jīng)開展和將要開展的應(yīng)用領(lǐng)域非常的廣泛。生物芯片的第一個應(yīng)用領(lǐng)域是檢測基因表達(dá)。但是將生物分子有序地放在芯片上檢測生化標(biāo)本的策略是具有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域,除了基因表達(dá)分析外,雜交為基礎(chǔ)的分析已用于基因突變的檢測、多態(tài)性分析、基因作圖、進(jìn)化研究和其它方面的應(yīng)用,微陣列分析還可用于檢測蛋白質(zhì)與核酸、小分子物質(zhì)及與其它蛋白質(zhì)的結(jié)合,但這些領(lǐng)域的應(yīng)用仍待發(fā)展。對基因組DNA進(jìn)行雜交分析可以檢測DNA編碼區(qū)和非編碼區(qū)單個堿基改變、確失和插入,DNA雜交分析還可用于對DNA進(jìn)行定量,這對檢測基因拷貝數(shù)和染色體的倍性是很重要的[2]。

人腦芯片

幾十年來,科學(xué)家一直“訓(xùn)練”電腦,使其能夠像人腦一樣思考。這種挑戰(zhàn)考驗(yàn)著科學(xué)的極限。IBM公司的研究人員18日表示,在將電腦與人腦結(jié)合在一起的研究道路上,他們?nèi)〉昧艘豁?xiàng)重大進(jìn)展。

這家美國科技公司研制出兩個芯片原型,與此前的PC和超級計算機(jī)采用的芯片相比,這些芯片處理數(shù)據(jù)的方式與人腦處理信息的方式更為接近。這兩個芯片是一項(xiàng)為期6年的項(xiàng)目取得的一項(xiàng)具有里程碑意義的重大成就。共有100名研究人員參與這一項(xiàng)目,美國政府的國防高級研究計劃局(DARPA)提供了4100萬美元資金。IBM的投資數(shù)額并未對外公布。

兩個芯片原型提供了進(jìn)一步證據(jù),證明“平行處理”日益提高的重要性。平行處理具體是指電腦同時處理多個任務(wù)。多任務(wù)處理對渲染圖片和處理大量數(shù)據(jù)非常重要。迄今為止,這兩個芯片僅用于處理一些非常簡單的任務(wù),例如操控一輛仿真車穿過迷宮或者玩《Pong》。它們最終走出實(shí)驗(yàn)室并應(yīng)用于實(shí)際產(chǎn)品可能需要10年或者更長時間。

日前,由瑞士、德國和美國的科學(xué)家組成的研究小組首次成功研發(fā)出一種新奇的微芯片,能夠?qū)崟r模擬人類大腦處理信息的過程。這項(xiàng)新成果將有助于科學(xué)家們制造出能同周圍環(huán)境實(shí)時交互的認(rèn)知系統(tǒng),為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算機(jī)和高智能機(jī)器人的研制提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。

以前的類似研究都局限于在傳統(tǒng)計算機(jī)上研制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型或在超級計算機(jī)上模擬復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),而新研究的思路是：研發(fā)在大小、處理速度和能耗方面都可與真實(shí)大腦相媲美的電路。研究小組成員基爾克莫·因迪韋里表示：“我們的目標(biāo)是直接在微芯片上模擬生物神經(jīng)元和突觸的屬性。”

做到這一點(diǎn)面臨的主要挑戰(zhàn),是配置由人造神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò),讓其能執(zhí)行特定的任務(wù)。研究小組現(xiàn)在已經(jīng)成功地攻克了這一“碉堡”,他們研發(fā)出一種被稱為“神經(jīng)形態(tài)芯片”(neuromorphic cHIPS)的裝置,能夠?qū)崟r執(zhí)行復(fù)雜的感覺運(yùn)動任務(wù),并借助這一裝置,演示了一個需要短期記憶力和依賴語境的決策能力的任務(wù),這是認(rèn)知測試所必需的典型特征。

研究小組把神經(jīng)形態(tài)神經(jīng)元與利用神經(jīng)處理模塊——相當(dāng)于所謂“有限自動機(jī)”的網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合。有限自動機(jī)是一個用來描述邏輯過程和計算機(jī)程序的數(shù)學(xué)概念。行為可以表示為有限自動機(jī),由此以自動化的方式轉(zhuǎn)給神經(jīng)形態(tài)硬件。因迪韋里說：“網(wǎng)絡(luò)連接模式非常類似于在大腦中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)。”

由于神經(jīng)形態(tài)芯片可以實(shí)時處理輸入的信息并作出回應(yīng),有關(guān)專家認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)將有望走向?qū)嵱没?從而允許機(jī)器人在復(fù)雜環(huán)境中,在不受人類遠(yuǎn)程遙控的情況下實(shí)現(xiàn)自動作業(yè)。

這項(xiàng)技術(shù)的采用還將有望在未來讓計算機(jī)能夠在有部件損壞的情況下繼續(xù)運(yùn)作,就像人類的大腦那樣,每天損失數(shù)以百萬計的腦細(xì)胞,但是其整體的思維能力卻仍然繼續(xù)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

歐盟、美國和瑞士目前正在緊鑼密鼓地研制模擬大腦處理信息的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算機(jī),希望通過模擬生物神經(jīng)元復(fù)制人工智能系統(tǒng)。這種新型計算機(jī)的“大腦芯片”迥異于傳統(tǒng)計算機(jī)的“大腦芯片”。它能運(yùn)用類似人腦的神經(jīng)計算法,低能耗和容錯性強(qiáng)是其最大優(yōu)點(diǎn),較之傳統(tǒng)數(shù)字計算機(jī),它的智能性會更強(qiáng),在認(rèn)知學(xué)習(xí)、自動組織、對模糊信息的綜合處理等方面也將前進(jìn)一大步。

不過也有人表示了擔(dān)憂：裝上這種芯片的機(jī)器人將來是否會在智能上超越人類,甚至?xí)�對人類造成威脅？

不少科學(xué)家認(rèn)為,這類擔(dān)心是完全沒有必要的。就智能而言,目前機(jī)器人的智商相當(dāng)于4歲兒童的智商,而機(jī)器人的“常識”比起正常成年人就差得更遠(yuǎn)了。美國科學(xué)家羅伯特·斯隆日前說：“我們距離能夠以8歲兒童的能力回答復(fù)雜問題的、具有常識的人工智能程序仍然很遙遠(yuǎn)。”日本科學(xué)家廣瀨茂男也認(rèn)為：即使機(jī)器人將來具有常識并能進(jìn)行自我復(fù)制,也不可能對人類造成威脅。值得一提的是,中國科學(xué)家周海中在1990年發(fā)表的《論機(jī)器人》一文中指出：機(jī)器人并非無所不能；它在工作強(qiáng)度、運(yùn)算速度和記憶功能方面可以超越人類,但在意識、推理等方面不可能超越人類。另外,機(jī)器人會越來越“聰明”,但只能按照制定的原則綱領(lǐng)行動,服務(wù)人類、造福人類。

芯片制備

生物芯片的制備主要依賴于微細(xì)加工、自動化及化學(xué)合成技術(shù)。根據(jù)不同的使用要求,可以采用微加工技術(shù)在芯片的基底材料上加工出各種微細(xì)結(jié)構(gòu),然后再施加必要的生物化學(xué)物質(zhì)并進(jìn)行表面處理。而更為簡單的芯片制備如DNA芯片的制備,則是在基底上利用自動化或化學(xué)合成方法直接施加或合成必要的生物化學(xué)物質(zhì),對基底材料并不做任何微細(xì)加工。通常比較典型的DNA芯片制備方法有4種。第1種是Affymetrix公司開發(fā)的光引導(dǎo)原位合成法。該方法是微加工技術(shù)中光刻工藝與光化學(xué)合成法相結(jié)合的產(chǎn)物。第2種方法是Incyte Pharmaceutical公司采用的化學(xué)噴射法。該方法是將合成好的寡核苷酸探針定點(diǎn)噴射到芯片上并加以固定化來制作DNA芯片。第3種方法是斯坦福大學(xué)研制的接觸式點(diǎn)涂法,在DNA芯片制備中通過高速精密機(jī)械手的精確移動讓移液頭與玻璃芯片接觸而將DNA探針涂敷在芯片上。第4種方法是通過使用4支分別裝有A,T,G,C核苷的壓電噴頭在芯片上并行合成出DNA探針。不管何種方法,目的都是希望能快速、準(zhǔn)確地將探針放置到芯片上的指定位置上。

核酸樣品

分離和純化核酸樣品并不是一件容易的工作,它包括了細(xì)胞分離、破胞、脫蛋白、提取DNA等多方面的工作.在細(xì)胞分離方法上較突出的有過濾分離（如賓夕法尼亞大學(xué)研究小組開發(fā)的橫壩式過濾芯片）和介電電泳分離（利用施加在芯片上的高頻非均勻電場在不同的細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)出偶電極,導(dǎo)致細(xì)胞受不同的介電力作用,從而把它們從樣品中分離出來）等。

生化反應(yīng)

因?yàn)樗�用檢測儀器的靈敏度還不夠高,因此從血液或活體組織中提取的DNA在標(biāo)記和應(yīng)用前都需要擴(kuò)增復(fù)制.例如,在對一個腫瘤的活體解剖樣品進(jìn)行檢測時,需要在幾千個正常基因中找到一個異常的癌基因,很顯然這需要對樣品DNA進(jìn)行必要和特有的復(fù)制才易于檢測。芯片中的核酸擴(kuò)增研究已有了很大的進(jìn)展,在芯片中進(jìn)行PCR獲得成功的有賓夕法尼亞大學(xué)研究小組、美國加州Lawrence Livermore國家實(shí)驗(yàn)室、Perkin-Elmer公司和倫敦帝國理工大學(xué).賓夕法尼亞大學(xué)研究小組所做的擴(kuò)增反應(yīng)是在硅-玻璃芯片中進(jìn)行的,芯片的外部加熱和冷卻采用的是計算機(jī)控制的Peltier電熱器。他們成功地在硅-玻璃芯片中完成了一系列不同的核酸擴(kuò)增反應(yīng),例如RT-PCR,LCR,多重PCR和DOP-PCR.Lawrence Livermore國家實(shí)驗(yàn)室加工的硅芯片采用了芯片內(nèi)置式薄膜多晶硅加熱套,使其升降溫的速度可以得到極大的提高。Perkin-Elmer公司的PCR反應(yīng)則是在塑料芯片上完成的.倫敦帝國理工大學(xué)Manz領(lǐng)導(dǎo)的研究小組研制了一種樣品可在不同溫度的恒溫區(qū)間內(nèi)連續(xù)流動的PCR芯片。

PCR的不足

普通的PCR有一定的不足之處,如難以實(shí)現(xiàn)多重擴(kuò)增以及在PCR過程中存在競爭等.Mosaic Technologies公司的研究人員研究出了固相PCR系統(tǒng),他們將兩個引物固化在丙烯酰胺薄膜上,并讓其與DNA模板和PCR試劑接觸,這樣便可在固相表面進(jìn)行PCR反應(yīng)。擴(kuò)增時所合成的DNA會在引物間形成橋,從而避免了競爭問題.該系統(tǒng)還處于研究階段。在核酸樣品制備中另一個革新的方法是Lynx Therapeutics公司研究的大規(guī)模并行固相克隆,該方法可以同時在樣品中克隆出成百上千個單獨(dú)的DNA片段.

檢測方法

常用的芯片檢測方法有芯片毛細(xì)管電泳分離檢測和親和結(jié)合分析。芯片毛細(xì)管電泳是1983年由Dupont公司的Pace開發(fā)出來的.隨后,瑞士的Ciba Geigy公司和加拿大的Alberta大學(xué)合作利用玻璃芯片毛細(xì)管電泳完成了對寡核苷酸的分離.首次用芯片毛細(xì)管陣列電泳檢測DNA突變和對DNA進(jìn)行測序工作的是由加利福尼亞大學(xué)伯克利分校Mathies領(lǐng)導(dǎo)的研究小組完成的.通過在芯片上加上高壓直流電,他們在近2 min的時間內(nèi)便完成了從118～1 353 bp的多條DNA片段的快速分離。賓夕法尼亞大學(xué)Wilding的小組與Ramsey的小組一道用芯片毛細(xì)管電泳對芯片中通過多重擴(kuò)增得到的用于Duchenne-Becker肌萎縮診斷的若干DNA片段進(jìn)行分離也獲得了成功.其他用芯片毛細(xì)管電泳檢測突變的外國公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)有Perkin-Elmer公司、Caliper Technologies公司、Aclara Biosciences公司和麻省理工學(xué)院等。

親和結(jié)合

對DNA芯片而言,親和結(jié)合分析主要是通過核酸之間的雜交結(jié)合來進(jìn)行的.雜交的復(fù)雜程度取決于芯片上探針的長度和被測DNA片段的長度以及DNA二級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定度。利用雜交可進(jìn)行雜交重復(fù)測序、DNA突變檢測和基因表達(dá)分析.雜交重復(fù)測序的過程是：將含有與探針序列互補(bǔ)的單鏈DNA與其他DNA的混合物置于芯片上,固化的探針就會通過與其序列互補(bǔ)的DNA片段雜交而將其從很復(fù)雜的混合樣品中識別出來,通過使用帶有計算機(jī)的熒光檢測系統(tǒng)對芯片上檢測出來的DNA樣品所發(fā)出的熒光強(qiáng)弱及各探針的已知序列進(jìn)行分析、對照和組合就可以得知樣品DNA所含的堿基序列。1996年Science對應(yīng)用芯片雜交技術(shù)進(jìn)行雜交重復(fù)測序作了報道,Chee等人在一塊固化有135 000個寡聚核苷酸探針（每個探針長度為25個核苷）的硅芯片上對長度為16.6 kb的整個人線粒體DNA進(jìn)行了序列測定。每組探針之間的間隔為35 μm,重復(fù)測序精度為99%；此外通過對11個非洲人個體樣品斑點(diǎn)進(jìn)行分析,他們發(fā)現(xiàn)在這些樣品中的線粒體DNA中所存在的突變多態(tài)性達(dá)505個.用生物芯片從事雜交測序的美國公司現(xiàn)有Affymetrix和Hyseq兩家,Affymetrix還開發(fā)了一套系統(tǒng)（gene chip bioinformation system）,將芯片測序與生物信息學(xué)聯(lián)系在一起,測序結(jié)果直接進(jìn)入數(shù)據(jù)庫做下一步的分析。利用雜交分析DNA的一個重要應(yīng)用是進(jìn)行DNA突變檢測,例如Hacia等人采用由96 000個寡核苷酸探針?biāo)�組成的雜交芯片,完成了對遺傳性乳腺癌和卵巢腫瘤基因BRCA1中外顯子上的24個異合突變點(diǎn)(單核苷突變多態(tài)性)的檢測.他們通過引入?yún)⒄招盘柡捅粰z測信號之間的色差分析使得雜交的特異性和檢測靈敏度獲得了提高。用生物芯片做雜交突變檢測的美國公司有Beckman,Abbot Laboratory,Affymetrix,Nanogen,Sarnoff,Genometrix,Vysis,Hyseq,Molecular Dynamics等；英美學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)有賓夕法尼亞大學(xué),牛津大學(xué),Naval Research,Whitehead Institute for Biomedical Research,Argonne國家實(shí)驗(yàn)室等.利用芯片雜交對基因表達(dá)進(jìn)行分析研究是DNA芯片的另一個主要用途。一般來說,對基因表達(dá)進(jìn)行研究需要相對較長的雜交時間,不需要準(zhǔn)確地測序,而主要是了解基因中獨(dú)特的Motifs結(jié)構(gòu).基因表達(dá)的分析研究給疾病診斷和藥物篩選帶來了巨大的沖擊。Lockhart等人采用固化有65 000個不同序列探針（長度為20個核苷）的芯片,定量地分析了一個小鼠T細(xì)胞中整個RNA群體中21個各不相同的信使RNA,這些專門設(shè)計的探針能與114個已知的小鼠基因雜交.分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),在誘發(fā)細(xì)胞分裂后另外20個信使RNA的表達(dá)也發(fā)生了改變。檢測結(jié)果表明該系統(tǒng)對RNA的檢出率為1:300 000,對信使RNA的定量基準(zhǔn)為1:300.DeRisi等人將一個惡性腫瘤細(xì)胞線中得到的1 161個不同的cDNA探針通過機(jī)械手“刷印”到載玻片上以觀察癌基因的表達(dá)情況。在比較兩個標(biāo)有不同熒光標(biāo)記的細(xì)胞信使RNA群的雜交結(jié)果之后,他們對引入正常人染色體后腫瘤基因受到抑制的細(xì)胞中的基因表達(dá)結(jié)果進(jìn)行了分析.微陣列芯片不僅在基因分析上獲得成功,研究人員更是將該技術(shù)與其他相關(guān)領(lǐng)域相結(jié)合,使得微陣列技術(shù)的應(yīng)用更加廣泛.

結(jié)果

對基因芯片的制作者和用戶來說,在芯片上從事雜交所獲得的結(jié)果并不是很完美的,存在著一些問題。首先,陣列上的雜交不是一個簡單的液相反應(yīng),而是液-固反應(yīng),使得DNA鏈并不能在完全游離的情況下自然地雜交結(jié)合在一起；而且DNA的二級結(jié)構(gòu)也會導(dǎo)致失真的雜交結(jié)果（鏈內(nèi)雜交問題）.針對后一個問題,人們又研究出通過使用peptide nucleic acids（PNA）探針來解決鏈內(nèi)雜交問題的新方案。在PNA-DNA雜交過程中,用PNA制作的探針比用DNA作的探針更容易接近DNA的目標(biāo)序列.相比之下,PNA-DNA雜交結(jié)構(gòu)比DNA-DNA雜交結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定,所以對錯配也就更易檢測。讓DNA在芯片表面富集是提高在芯片上DNA并行雜交速度的一個措施之一.Nanogen公司所開發(fā)的主動式電子生物芯片,可以使被檢測的DNA/RNA分子以很快的速度接近被固化的DNA探針,從而使雜交速度得到極大的提高。

信息采集

大多數(shù)的DNA芯片分析采用的是熒光檢測.熒光檢測重復(fù)性好是研究人員廣泛使用的一種方法。除此之外,還有飛行時間質(zhì)譜儀、光波導(dǎo)、二極管陣列檢測、直接電量變化檢測等.例如,美國Sequenom公司采用光敏連接技術(shù),將探針通過光敏基團(tuán)連接在芯片上。當(dāng)雜交結(jié)束后,利用激光切割釋放寡聚核苷酸并用飛行時間質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測.該公司只能對較短的DNA片段進(jìn)行分析,最終是否能實(shí)現(xiàn)對長序列DNA做分析還有待進(jìn)一步努力。威斯康星大學(xué)的Smith等人也用PNA探針和飛行時間質(zhì)譜儀分析了人體內(nèi)酪氨酸酶基因的多態(tài)位點(diǎn).不管是何種檢測系統(tǒng),都需要利用一些必要的儀器與軟件,如掃描共聚焦顯微鏡可以在微米級的分辨率下檢測芯片表面數(shù)以千計的探針雜交結(jié)果,很多公司也為芯片的分析開發(fā)了相應(yīng)的軟件,以便快速地對雜交數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。除了上述通過雜交獲得分析結(jié)果的微小陣列芯片以外,還有其他多種具有不同微結(jié)構(gòu)（如微通道、反應(yīng)腔、過濾器等等）的芯片正在研制和開發(fā)中,這些芯片的大小一般為1 cm2.生物芯片的研究在80年代就已開始,如杜邦公司研究的芯片毛細(xì)管電泳技術(shù)。已開發(fā)的生物芯片種類越來越多,如毛細(xì)管電泳芯片、細(xì)胞分離芯片、免疫芯片、質(zhì)譜分析芯片、核酸擴(kuò)增芯片等,所有這些芯片的研究與開發(fā)為以后分析儀器的微型化和縮微芯片實(shí)驗(yàn)室的實(shí)現(xiàn)打下了良好的基礎(chǔ).

發(fā)展方向

與微加工技術(shù)朝納米尺度發(fā)展一樣,某些種類的生物芯片的研究也正在朝向納米量級發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)一些天然分子或分子的生物自組裝能力完全可以用于制作納米器件.例如,用膠原質(zhì)做導(dǎo)線,抗體做夾子,DNA做存儲器,膜蛋白做泵等等。雖然尚無成功的納米芯片出現(xiàn).人們利用分子的自組裝特性制作了一些結(jié)構(gòu),如直徑為0.5 μm、長30 μm的脂質(zhì)管；直徑0.7 μm的圓形多肽納米管和顯微分子齒輪等。這些利用分子來設(shè)計和裝配儀器零件類似物的研究,為納米芯片的開發(fā)打下了良好的基礎(chǔ).

全集成

對生物芯片研究人員來說,最終的研究目標(biāo)是對分析的全過程實(shí)現(xiàn)全集成,即制造微型全分析系統(tǒng)（micro total analytical systems）或縮微芯片實(shí)驗(yàn)室（laboratory-on-a-chip）。在芯片的功能集成方面,已有了一批成果.首先,美國Nanogen公司、Affymetrix公司、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院和密西根大學(xué)的科學(xué)家們通過利用在芯片上制作出的加熱器、閥門、泵、微量分析器、電化學(xué)檢測器或光電子學(xué)檢測器等,將樣品制備、化學(xué)反應(yīng)和檢測3部分作了部分集成,并在此基礎(chǔ)上先后制作出了結(jié)構(gòu)不同的縮微芯片實(shí)驗(yàn)室樣機(jī).例如,Nanogen公司的科學(xué)家采用生物電子芯片在較短時間內(nèi)先通過施加高頻交流電場把微生物從人的血樣中分離出來,然后用電脈沖進(jìn)行破胞處理,最后對破胞后所得的脫氧核糖核酸進(jìn)行片段化和雜交檢測。該實(shí)驗(yàn)的成功是生物芯片研究領(lǐng)域的一大突破,它向人們展示了用生物芯片制作縮微實(shí)驗(yàn)室的可能性.

重要價值

生物芯片技術(shù)另外一個重要、且具有很強(qiáng)應(yīng)用價值的發(fā)展方向就是為新藥的開發(fā)提供高通量乃至超高通量篩選的技術(shù)平臺.該項(xiàng)技術(shù)是將生物芯片技術(shù)所具有的高集成度與組合化學(xué)技術(shù)、受體結(jié)合分析及機(jī)器人自動化技術(shù)等相結(jié)合而產(chǎn)生的。組合化學(xué)是利用高分子載體快速同步合成先導(dǎo)物的類似物和衍生物的一種化學(xué)方法,它使過去的衍生物個體化合成方式發(fā)展成以串聯(lián)和并聯(lián)方式同步合成數(shù)以千計乃至數(shù)萬個化合物的組合合成方式.反應(yīng)后先對混合物進(jìn)行分組篩選,然后根據(jù)生物活性再決定是否對個別化合物進(jìn)行分離純化。這種根據(jù)母體化合物結(jié)構(gòu)快速合成化合物群體,其結(jié)構(gòu)范圍又可以預(yù)測的方法能很快建立起龐大的化學(xué)衍生物庫,使得先導(dǎo)化合物的化學(xué)修飾進(jìn)程得以大大加快.利用生物芯片技術(shù)還能對天然植物成分進(jìn)行篩選和分析,這在中藥的現(xiàn)代化發(fā)展中非常有用。生物芯片技術(shù)的介入及相關(guān)的微量液體分配技術(shù)及各種檢測技術(shù)的采用,將使新藥的研究與開發(fā)在技術(shù)上有一個較大的突破,從而加速新藥篩選市場的開發(fā),已有多家公司正在從事這類研究與開發(fā)工作.

研究展望

生物芯片技術(shù)是一項(xiàng)綜合性的高新技術(shù),它涉及生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、精密加工、光學(xué)、微電子技術(shù),信息等領(lǐng)域,是一個學(xué)科交叉性很強(qiáng)的研究項(xiàng)目。雖然生物芯片的研究已有了巨大的發(fā)展,但一些相關(guān)技術(shù)如檢測技術(shù)的發(fā)展制約了生物芯片技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展.這是因?yàn)殡S著芯片集成度的提高,所用反應(yīng)物量的減少,其產(chǎn)生的信號也越來越微弱,因而,對高精度檢測器的要求迫在眉睫。此外,微加工技術(shù)、芯片的封裝和保存等也是在生物芯片的研發(fā)中應(yīng)注重的方面.經(jīng)過近十多年的不懈努力,生物芯片技術(shù)已開始從不成熟逐步走向成熟,并已開始給生命科學(xué)研究的許多領(lǐng)域開始帶來沖擊甚至是革命。2013年1月Nature Genetics出了一期關(guān)于微陣列芯片技術(shù)的增刊,全面介紹了該技術(shù)的發(fā)展?fàn)顩r及幾個主要應(yīng)用領(lǐng)域,如重復(fù)測序和突變檢測、基因表達(dá)分析、新藥開發(fā)、生物信息學(xué)、群體遺傳學(xué)研究等.由此我們可以看出微陣列芯片技術(shù)的重要性。對于生物芯片而言,微陣列芯片才只是其中一種檢測芯片,與其并級的還有其他多種具有不同功能的芯片.單是其中一種技術(shù)就有如此重大的影響力,對生物芯片技術(shù)來說,它所能帶來的重大意義和深遠(yuǎn)影響將是不可估量的。從樣品的制備、化學(xué)反應(yīng)到檢測這三部分的分部集成已實(shí)現(xiàn),全集成已初見端倪.到21世紀(jì)生物芯片市場的銷售將達(dá)百億美元以上,所以世界各國的公司、研究機(jī)構(gòu)都在積極地進(jìn)行研究、申請專利、開發(fā)新產(chǎn)品,爭取早日登陸市場。較早涉足該領(lǐng)域的以美國為首的英、加、荷、德、日等幾個國家已經(jīng)取得了令人眩目的成就.面對這樣的情況,我國應(yīng)及早投入一定的財力、人力和物力,爭取在該領(lǐng)域中占有一席之地,避免出現(xiàn)在很多高技術(shù)產(chǎn)業(yè)中那樣技術(shù)幾乎全被外國人壟斷的局面。爭取在基因和蛋白質(zhì)表達(dá)芯片,微縮芯片實(shí)驗(yàn)室和超高通量藥物篩選等方面有自己獨(dú)到的創(chuàng)新和作為.

封裝類型

芯片的封裝類型主要有以下幾種：

1、BGA球柵陣列封裝

2、CSP 芯片縮放式封裝

3、COB 板上芯片貼裝

4、COC 瓷質(zhì)基板上芯片貼裝

5、MCM 多芯片模型貼裝

6、LCC 無引線片式載體

7、CFP 陶瓷扁平封裝

8、PQFP 塑料四邊引線封裝

9、SOJ 塑料J形線封裝

10、SOP 小外形外殼封裝

11、TQFP 扁平簿片方形封裝

12、TSOP 微型簿片式封裝

13、CBGA 陶瓷焊球陣列封裝

14、CPGA 陶瓷針柵陣列封裝

15、CQFP 陶瓷四邊引線扁平

16、CERDIP 陶瓷熔封雙列

17、PBGA 塑料焊球陣列封裝

18、SSOP 窄間距小外型塑封

19、WLCSP 晶圓片級芯片規(guī)模封裝

20、FCOB 板上倒裝片